Investigación Síndrome Schaaf-Yang

Investigación del Síndrome de Schaaf-Yang

Para comprender el Síndrome de Schaaf-Yang es esencial conocer la función del gen y el mecanismo de acción de las mutaciones

Actualmente, la Fundación Prader Willi (USA) coordina distintos centros de investigación en la investigación del Síndrome de Prader-Willi y del Síndrome Schaaf-Yang. Algunas de la líneas de investigación son que se resumen en el plan de investigación 2019-2020 son las siguientes:

Plan investigación PWS 2019-2021
Plan de investigación del Síndrome de Schaaf-Yang 2019-2020. Fundación Prader-Willi

– El fenotipo caraterístico del Síndrome de Schaaf-Yang se debe a las mutaciones genéticas y, dado lo variable del fenotipo, se intenta caracterizar la correlación entre los distintos fenotipos con los genotipos producidos por la deleción, adición o sustitución de bases nitrogenadas en la región del cromosoma 15q11-13.

– Se están utilizando dos tipos de ratones con alteraciones en MAGEL2:

  • – C57BL / 6-Magel2tm1Stw. Se usa para evaluar la acción de la dopamina, serotonina, las alteraciones del sueño, la respuesta reguladora a la hipoglucemia, la composición grasa/músculo y de la oxitocina. Se están evaluando posibles terapias con oxitocina, endocannabinoides, diazóxido, OEA y setmelanotida.
  • – Magel2 tm1.1Mus. Este ratón tiene una mala lactancia, mayor mortalidad neonatal y retrasos cognitivos. Con el suministro de oxitocina, el ratón mejora de estos problemas.
  • – Asimismo, el grupo de Muscatelli (Francia) está desarrollando dos nuevo modelos en ratones y el grupo del Baylor College of Medicine (USA) está desarrollando un nuevo modelo de rata.

– Gracias a estos estudios, la FDA ha aprobado o está estudiando el suministro varios medicamentos como la hormona de crecimiento, oxitocina y carbetocina en humanos.

Además, la Fundación ha aportado cantidades considerables de dinero en las siguientes investigaciones:

El Dr. Ryan Potts y su equipo, del Hospital de Investigación Infantil St. Jude (Memphis) han estudiado células neuronales primarias a partir de células madre de pulpa dental tomadas de «dientes de leche» desechados. Descubrieron que el reciclaje de vesículas está alterado en las células PWS y que esto es una consecuencia de la pérdida del gen MAGEL2. También describieron las diferencias en el desarrollo de las células de niños con PWS en comparación con los niños sanos.

Hasta ahora había habido dificultades para comprender el vínculo de MAGEL2 con PWS. Con este trabajo han demostrado que MAGEL2 funciona para prevenir la degradación aberrante de proteínas que normalmente residen en la membrana plasmática, a través de la modificación específica de otra proteína, llamada WASH que facilita el reciclaje de proteínas evitándolas de la degradación aberrante en el lisosoma.

En 2020 caracterizarán y cuantificarán estas diferencias, para no solo comprender cómo funcionan los genes PWS a nivel celular, sino también trabajar para desarrollar una plataforma para detectar fármacos que puedan ayudar a restaurar la función normal en las células PWS. También examinarán nuevas mutaciones en MAGEL2 informadas en individuos con fenotipos superpuestos con PWS y SYS, que no se han caracterizado previamente.

El Dr. Schaaf y su equipo, del Hospital Universitario de Heidelberg (Alemania), han examinado un modelo de ratón PWS/SYS, así como las neuronas generadas a partir de fibroblastos de la piel de individuos con SYS obtenidas (utilizando tecnología de células madre pluripotentes inducidas), y han encontrado una sobreactivación significativa de un importante vía celular llamada la vía «mTOR» que puede corregirse con un medicamento llamado rapamicina, que está aprobado por la FDA y ya está en uso para varias afecciones.

La rapamicina pudo rescatar varios de los déficits en las líneas celulares humanas de SYS.

La investigación científica básica realizada en líneas celulares generadas a partir de individuos con SYS puede conducir a estudios preclínicos y enfoques terapéuticos novedosos para SYS y PWS.

En 2020 estudiarán los efectos de la rapamicina en el modelo de ratón PWS / SYS, que está disponible públicamente y que muestra la regulación positiva de mTOR. En dos experimentos, evaluaremos los efectos prenatales y postnatales del tratamiento con rapamicina. Para nuestros experimentos, elegimos medidas de resultado fáciles de determinar y altamente cuantificables.

Si esta investigación determina un beneficio terapéutico de la rapamicina en el modelo de ratón de PWS y SYS, entonces el siguiente paso lógico sería un ensayo clínico de rapamicina en individuos con PWS y SYS. Dado el conocido perfil de seguridad y la aprobación de la rapamicina por la FDA, este sería un desarrollo bastante sencillo.

La Dra. Rachel Wevrick y su equipo de la Universidad de Alberta, estudian la función de la primera mitad de la proteína (llamada terminal «N») producida por el gen MAGEL2, ya que hasta la fecha, los investigadores sólo han estudiado la función de la segunda mitad de la proteína MAGEL2 (llamada terminal «C»).

Esta proteina es importante para el desarrollo normal del cerebro, los músculos o el sistema endocrino.

Recientemente han descubierto que el extremo N-terminal de la proteína MAGEL2 interactúa con un conjunto de proteínas importantes para la estabilidad de los ARNm, algunos de los cuales dan instrucciones para la producción de proteínas en las sinapsis de las neuronas.

Se cree que la mitad N-terminal de MAGEL2 se une a complejos que contienen ARNm, mientras que la mitad C-terminal controla la estabilidad de esos complejos a través de una función conocida de MAGEL2 en la ubiquitinación de proteínas. Esta actividad falta por completo en personas con PWS mientras que, en personas con SYS, la proteina parcial de MAGEL2 puede unirse a complejos que contienen ARNm pero no puede degradarlos.

El Dr. Deniz Atasoy y su equipo, de la Universidad de Iowa, descubrieron recientemente que la proteína MAGEL2 es importante en el papel que juega la oxitocina en la normal comunicación de las neuronas en el cerebro. Estas neuronas están involucradas en el comportamiento social, la cognición y la alimentación infantil. Este proyecto estudiará un modelo de ratón de PWS que carece de MAGEL2, para comprender cómo la pérdida de MAGEL2 afecta la comunicación de estas neuronas y cómo cambian los circuitos cerebrales cuando falta MAGEL2.

MAGEL2 es más activo en el cerebro, en los músculos, los cartílagos y los huesos, y en las glándulas suprarrenales. MAGEL2 es especialmente importante para mantener los ciclos normales de sueño y vigilia, para la fuerza muscular y la resistencia, y para las respuestas de hambre en partes del cerebro que controlan el apetito y el peso corporal.

Ya se descubrió que MAGEL2 interactúa con proteínas importantes para los ritmos diurnos y nocturnos, y con proteínas que faltan en niños con otras formas genéticas de discapacidad del desarrollo.

Se determinará si las células con defectos en MAGEL2 tienen defectos en las vías que descubrimos a través del análisis de la interacción proteína-proteína. Las terapias farmacológicas que se están probando en PWS tienen efectos beneficiosos en ratones que carecen del gen MAGEL2, mejorando su masa muscular y ósea, disminuyendo su masa grasa y reduciendo su apetito.

La Dra. Marnie Blewitt y su equipo de investigación, del Instituto de Investigación Walter + Eliza (Australia), estudian cómo los genes cambian entre los estados de «activo» a «durmiente». Una proteína llamada SMCHD1 mantiene muchos genes en su estado durmiente e incluyen algunos de los genes maternos que están involucrados en PWS. Se ha descubierto que si la función de SMCHD1 está bloqueada, estos genes se activarán y se volverán funcionales.

El estudio se basa en que PWS está causado por la falta de expresión de un grupo de genes normalmente expresados sólo de la copia que se hereda del padre; la copia de la madre está silenciada. El PWS se da esencialmente porque la copia del padre está ausente, pero como en las personas sanas, la copia materna está silenciada El SYS es muy similar pero el problema está en un solo gen en ese grupo. Una terapia para ambas enfermedades sería despertar la copia materna mediante la inhibición de factores que normalmente silencian estos genes en la copia materna. SMCHD1 es uno de esos factores y han demostrado en modelos de ratón funciones para desactivar el grupo de genes PWS. Por lo tanto, inhibir SMCHD1 es un nuevo tratamiento potencial para PWS y SYS.

Los datos en ratones proporcionan una esperanza en humanos. Dado que es imposible tomar muestras de células cerebrales hipotalámicas, utilizaran células derivadas de células de pacientes PWS y SYS con la capacidad de producir cualquier célula en el cuerpo. Si el proyecto tuviera éxito, el siguiente paso sería desarrollar fármacos que inhibieran la función SMCHD1.

El Dr. Michael Talkowski y su equipo, del Hospital General de Massachusetts, utilizará la tecnología CRISPR para desarrollar modelos celulares avanzados de PWS, en el que se eliminará de cada modelo celular sólo un gen de la región Prader-Willi perteneciente al cromosoma 15, para poder analizar exactamente cómo la pérdida de cada gen afecta las propiedades celulares de ese modelo específico.

Las líneas celulares desarrolladas a partir de este proyecto se depositarán en un biobanco y se pondrán a disposición de toda la comunidad de investigación de PWS.

Posteriormente se cultivarán células madre humanas para generar líneas celulares que tengan deleciones PWS. Se compararán estas células con células que son genéticamente idénticas, pero sin esas deleciones.

Específicamente, diferenciarán las células madre PWS en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que se considera crítica para el comportamiento anómalo en pacientes con PWS. Luego, estudiarán las propiedades celulares de estas neuronas y examinarán los niveles de expresión de todos los genes, en todos los casos comparando neuronas sin deleciones de PWS con aquellas que tienen las deleciones. Finalmente, crearán una serie de líneas celulares con deleciones de genes individuales dentro de la región de deleción PWS.

Principales artículos de investigación sobre el Síndrome de Schaaf-Yang

Enfermos Prader-Willi con ausencia MAGEL2

Mutaciones en Magel2 como causa de los fenotipos en PWS y del autismo

78 niños con Schaaf-Yang

Visión general del SYS: Informe sobre 78 pacientes

Problemas neurológicos en Schaaf-Yang

Fenotipo neurocognitivo y neuroconductual de jóvenes con SYS

Comparativa Schaaf-Yang y Prader-Willi

Fenotipo hormonal, metabólico y esquelético del SYS: comparación con PWS

SYS muestra un fenotipo similar al PWS durante la infancia

Vías mtoR y autofagia desreguladas en modelos murinos y humanos del SYS

Mutaciones en MAGEL2 y L1CAM asociadas con hipopituitarismo congénito y artrogriposis

Trastornos relacionados con MAGEL2: un estudio y series de casos

Una nueva mutación de MAGEL2 en un paciente con SYS e hipopituitarismo

La inactivación de Magel2 suprime oxitocina en neuronas a través del desequilibrio sináptico de excitación-inhibición

Síndrome de pseudo-obstrucción intestinal crónica y malrotación gastrointestinal en un lactante con SYS

Síndromes de Chitayat-Hall y SYS: una etiología común

Similitudes entre el SYS y Opitz-C

Disfunción muscular causada por la pérdida de Magel2 en un modelo de ratón de PWS y SYS

SYS y PWS: Enfermedades del neurodesarrollo con MAGEL2 en común

Organismos de investigación del Síndrome de Schaaf-Yang

Logo del BCM

Hospital Infantil de Texas (USA)

Dedicado a investigar el origen genético de trastornos del desarrollo neurológico y neuropsiquiátricos.

logo idipaz

INGEMM – Instituto de Genética Médica y Molecular

Instituto de investigación orientado a los pacientes con enfermedades raras de base genética

Logo Universidad Barcelona

Grupo de Genética Molecular Humana

Su investigación se centra en patologías monogénicas y enfermedades genéticas complejas.

logo colonia universidad

Universidad de Colonia

Sus principales áreas de investigación son las enfermedades neuromusculares, el autismo y la discapacidad intelectual, los síndromes no diagnosticados y los trastornos esqueléticos.

logo Fundación prader-willi

Fundación Prader-Willi

Fundación que fomenta el avance de la investigación y el desarrollo terapéutico del Síndrome Prader-Willi y del Síndrome Schaaf-Yang.

logo inmed

Instituto de Neurobiología del Mediterráneo

Identifican alteraciones de neuromoduladores (hormonas, bioaminas) responsables de patologías con una variedad de síntomas: respiratorios, endocrinos, cognitivos y conductuales.

Logo Hospital 12 de octubre

Unidad de Endocrinología Pediátrica y Dismorfología

Creada en 1980, siendo una de las primeras unidades de dicha especialidad creadas en Madrid

Logo Hospital Universitario La Paz

Unidad de Niños con Patología Compleja Crónica

Creada en 2008 para atender a niños con patología crónica altamente compleja

Logo ciberer biobank

Ciberer Biobank

Biobanco público que centraliza la recepción de las muestras para la investigación en enfermedades raras en España.

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